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【专访】黄韧所长谈灵长类实验动物的重重瓶颈及行业发展之路

来源:中国实验动物信息网2018-12-28 13:25:56浏览:1161

当前,我国灵长类实验动物的发展遇到了一些瓶颈,成为生物医药行业、实验动物行业里的短板。那么,灵长类实验动物未来发展之路如何?在瞄准国际目标、粤港澳大湾区目标对标国家战略中灵长类实验动物资源的行业优势如何转换成创新发展的具体行动?围绕这些问题,广东省实验动物监测所黄韧所长坐客中国实验动物信息网接受了专访,深入剖析并为您精彩讲述灵长类实验动物的重重瓶颈及行业发展之路。


黄韧 理学博士,二级研究员

现任广东省实验动物监测所所长。

研究领域:实验动物标准化、实验动物比较医学等。


问:当前我国灵长类实验动物已经成为国家部分科研工作领域的隐形短板,出现了一些瓶颈。请您谈谈是什么原因导致这些短板和瓶颈?灵长类实验动物在繁殖、培育、使用、管理等环节存在哪些问题? 

黄韧所长:从总体上讲,目前灵长类实验动物的发展是遇到了一些瓶颈,成为生物医药行业、实验动物行业里的短板。

首先,在实验动物行业里,像啮齿类动物、各种动物模型、实验动物资源已经非常充足,随着当前基因编辑、工程学方法等技术门槛低了之后,这些资源可以快速增量,而灵长类实验动物的繁殖率和培育周期跟啮齿类相比,具有更长的周期,因而技术难度和成本更高,也影响了它的应用;同时,在科技创新发展的推动下,我们的认知水平得以提升,目前以啮齿类开发的众多的研究模型,其实在很多方面不能实现我们的要求,表现在与人类生理、代谢、行为、机制以及表型方面的差异;抑或是实验结果方面它都存在缺陷;而灵长类实验动物模型目前也仍然不能满足生物医药创新的需求,出现产能与供给的短板。

第二个方面,我们从实验动物灵长类生产和使用,出口和内销的比例情况来看,我国的生产总量大概是3.5万头左右,但是我们国内使用的量不到一半,大部分灵长类实验动物都出口到国外应用。这到底是什么原因呢?我认为有以下几方面:我们自身在实验灵长类科技创新方面的需求和应用上显示的短板;灵长类实验动物从诞生到发展直至今天为止,基本是停留在民营企业自生自灭自我投资的状态,近40年来灵长类实验动物产业的发展壮大中,民营企业是主体。尽管其为国家资源保存、增量以及应用等方面做出了重大的贡献,实际上国家不管在资金投入、优惠政策等方面支持少或难以与其他行业同步,因此,民营企业自身对科技创新投入不是水平不高,相反,其生产运营却受到政策的束缚。举例来说,在农业领域的《中华人民共和国动物防疫法》规定动物运输要获得农业部防疫部门的运输许可,可是灵长类动物由于没有列入农畜系列,导致灵长类的运输要开具证明时受到制约,农业部门不给开;灵长类实验动物的归属主管部门-科技部门本身又没有一种法权开具检疫和运输许可证,如此类似的事例还很多。如灵长类的繁殖、生产、使用、处死实验等过程中需要使用麻醉品,而这些麻醉品的管控、使用过程遭到了很多限制。因此,我国灵长类实验动物发展不管是抗市场风险或是技术提升都受到了严重制约。所以我个人的观点来看灵长类实验动物不仅仅是科研工作的隐形的短板,它更是显形的短板。

:据美国农业部相关数据显示,2017年美国使用了7万多头灵长类实验动物开展科学研究,无论是美国还是西方国家也都非常重视灵长类实验动物应用。而中国灵长类实验动物使用量却很少,主要还是用于出口,您认为主要原因是什么? 

黄韧所长:我认为美国人很有战略计划,从整个全球的灵长类资源分布来看,亚洲分布的是旧大陆猴,美洲分布的是新大陆猴也就是狨猴这一类,但是狨猴这一类资源和进化地位远远不如旧大陆猴与人更相似,因此,旧大陆猴资源变成了他们的一个短板。美国从上个世纪40年代开始有目的的引进亚洲旧大陆猴资源,当时主要是引进猕猴,到上个世纪60年代其它的灵长类动物也引进了。食蟹猴资源的引进日本做得最好,在上个世纪60年代就从东南亚引进了食蟹猴。食蟹猴跟猕猴的最大优势体现两点:食蟹猴原来是生活在热带、亚热带地区,一年四季都能繁殖,食蟹猴2年最少可以生3胎,个头比较小,而猕猴(在我们国家本土的灵长类实验动物,也叫恒河猴)只有在秋末到冬季这一个繁殖季节,1年生1胎都难以保证,另外个头大,实验过程中所使用药量大,操作与管理成本高。正因为这些因素,从上个世纪的70年代末整个世界灵长类动物的应用上从猕猴全面转向了食蟹猴,到现在为止,食蟹猴的使用量几乎了占了整个实验灵长类用量的80%。

我们国家的灵长类动物养殖最早是学习苏联,为了核试验的需要,1959年左右进行了猕猴的圈养,但是基本是以基础研究和军事试验为目的,改革开放后,才由民营企业界入进行养殖,主要用于出口获取收益,但是民营企业经济力量不足。灵长类实验动物是国家的战略资源,没有得到国家的充分重视,也导致它在生物医药、军事试验、医学药学等方面的应用没有得到相应的体现。因此,目前我们提供的仅仅是初级实验灵长类产品,我国的实验猴标准化控制还只停留在疾病病原的控制,还缺乏各个饲养场根据饲养的特点建立的个性化临床体征指标和质量标准体系,更没有形成特有品种或模型群体资源。

美国、日本把实验灵长类引进同时进行研究和应用,是垄断生物医药产业里面的高端产品的一个重要基础和途径。例如中国灵长类实验所用的检测结核病的试剂,叫TB试剂,我们传统的是用结核病菌的试剂,变成他们的一种垄断。美国、日本都在灵长类的基础上做更精准的结核病检测试剂,我们要依靠进口。诸如此类的事情,还有一些创新性药物像成瘾性、抗抑郁药物如果要应用到人身上,在临床前的阶段必须要大量的灵长类动物来评价。有了这些灵长类资源,加上先进技术和长期的投入,这样已经形成了良性的机制,所以这类创新药物,通过实验评价能获取高额的利润同时也成为了一种垄断。但是我们没有形成产、研、用一体化的技术链条,产出的优势停留在原料层次,应用研究缺乏,缺少长期稳定的研发经费致使对实验灵长类的需求乏力,也致使创新成果和成果应用数量少,后续技术评价,行业本身也没有足够的力量或者基础是来承担高额的成本,开展的技术服务价格低,利润薄。这些均影响着我国灵长类实验动物的应用。

: 在科学研究方面实验动物是人类的最佳“替身”,而实际在灵长类实验开展过程中受到伦理的限制,您怎么看待动物福利伦理边界问题?在动物实验过程中如何平衡动物保护、道德伦理的问题?

黄韧所长:人类文明的进步,包括我们生活水平的提高,实际上是一个全方位发展的结果,在这个结果之下,我们对实验动物的认识,对实验动物的使用等方面,既是对社会公德的一种认同,同时也是我们自身科研工作的一种需求,同时跟我们的情感是息息相关的,对灵长类实验动物应该给予充足的福利,同时,在开展使用饲养管理等过程中,要有伦理的观念。

灵长类跟人相似度高,因而使用实验灵长类开展实验要重视伦理。那么实验动物伦理是什么?我第一个把实验动物的伦理的概念给予文字的定义:“实验动物伦理 是指在实验动物生产、使用活动中,人对实验动物的伦理态度和伦理行为规范,主要包括尊重实验动物生命价值、权利福利,在动物实验中审慎平衡实验目的、公众利益和实验动物生命价值权利”(《广东省实验动物管理条例》 第五十二条)。我认为这个概念较好厘清了我们对实验动物伦理的理论认识和实践操作关系。

从这个意义上来看,在科学研究过程中,比如像艾滋病、脑科学或者其他重大疾病的研究,必须先通过灵长类实验动物的评价才可到临床应用,如果不用动物实验其实反而阻碍了人类的发展,对人类和动物的关系来讲也是伦理关系的伤害;第二是,我们在使用实验动物的过程,实际上是一种伦理关系的建立,从动物繁殖、出生、成年再到使用,是一种赋予,是人类与动物之间的一种福利伦理关系,最后我们使用动物可能是伦理关系建立过程里面其中的一个环节,或者是一种终点;第三是,在使用的过程中需要审慎,需要尊重灵长类动物的生命付出以及他所受的痛苦、各种刺激的平衡关系。所以,就实验动物而言,各种形式的实验会给动物带来不同程度的疼痛和痛苦,在善待动物的同时科学、合理、人道地使用实验动物,并采取有效的措施程序加以保证。在使用、饲养的过程中,我们一定要关注动物的福利,保护动物生命的权利。

灵长类动物作为与人类亲缘关系最近的动物,伦理道德的要求自然是除了人类以外要求最高的动物,在灵长类实验动物饲养或使用、运输过程中动物福利与伦理的审查是最严格的,国际上也都通过成立福利与伦理委员会来进行审查与监督实施的。我国在实验动物许可中已包括实验动物的福利与伦理的要求,2006年科技部发布了《关于善待实验动物的指导性意见》(国科发财字[2006]398号),2018年又颁布了国家标准《实验动物 福利伦理审查指南》(GB/T 35892-2018),这些指导性文件的颁布,也有效规范了我国实验动物的福利伦理规范。

:就当前我国灵长类实验动物的短板问题,您认为应该从哪几个方面来提升这个行业的发展水平?您有怎样的建议?

黄韧所长:第一:要把当前非人灵长类行业的民营企业纳入到国家支持的对象,加大民营企业的扶持力度,真正落实习近平总书记关于支持民营企业发展的讲话精神,把这个行业也纳入到国家的发展统筹范围之内,包括投资、科研用地、优惠政策等方面都要得到体现,这是需要向高层反映的问题。解决国家在支持渠道、政策上的边缘化问题,也需要农业部、林业局与实验动物行业的科技主管部门解决行业遇到的比如灵长类动物检验检疫、麻醉品供应、运输等困难和问题。

第二:行业自身如何努力发展的问题,我们国家在灵长类实验动物的饲养繁殖水平以广东为例排在世界第一位,食蟹猴的饲养管理标准化位居世界第一,国外都来学习我们饲养繁殖技术,这是值得骄傲的。但这远远不够,我们如何实现从供应灵长实验动物初级产品到供应高端技术服务再到供应科学研究数据,实现这三个层面的承接,我们这个行业才是真正的做大做强了。我们的灵长类动物从出生-成长-供应转变成一个产品,产品的技术参数还比较少,我们所有的产品参数和要求主要针对微生物这类疾病来排除,还没有做到个体化的生理生化指标、类似的临床指标,技术成分有待提高,通过提升自身产品的技术含量,进一步以工程学方法、先进的生物技术等来构建各类的疾病模型,这就提升到了技术的层面。另外,我们的灵长类实验动物大量地出口到国外用于实验,那么如果我们搭建好技术平台,在有技术队伍、有相应的质量管理、有技术规范对接的前提下,使用方直接把实验方案提供给我们开展实验,实验数据共享,这就上升到了数据服务的层面,从而我们减低了成本,提升了价值。这三个层面的高质量发展不仅仅是行业的发展的要求,也是可持续发展的要求,也是壮大行业自己发展的一个路径。。 

:从全国数据显示,灵长类实验动物40%都是在广东,那么,您认为如何在瞄准国际目标、粤港澳大湾区目标对标国家战略中把灵长类实验动物资源的行业优势转换成创新发展的具体行动并加以落实?

黄韧所长:我国是食蟹猴灵长类实验动物资源大国,已成为我国优势明显的战略资源。从生产、繁殖和存栏量来讲位居第一,目前全国的食蟹猴的存栏量25万头,广东约有9万多头,是存栏量的大省。这主要有两个背景因素:一是广东是最早引入食蟹猴的一个地区,1988年,我从参观日本筑波医学灵长类中心从东南亚引进食蟹猴受启发后,1990年协助陈乾生教授从菲律宾引进了食蟹猴,开创了我国从境外引进新的食蟹猴资源的先例。二是广东恰恰具有热带亚热带的地理气候优势,适宜养殖,全年可繁殖,推动了我国灵长类实验动物的快速增量。

前面我们讲灵长类实验动物资源主要还是出口占了过半的量,但近年国内的需求量也在增加。那么,广东的灵长类实验动物如何变成具有国际先进水平?打造食蟹猴从资源保存、到创新研究、到应用服务的一体化服务平台就变成了一个当务之急。习总书记在前不久来视察广东,对广东提出了明确的要求,其中有一个就是要建设粤港澳大湾区科技创新中心,同时提出要实现高质量经济的可持续发展,这两个目标之下,粤港澳大湾区的定位是要跟日本东京湾、美国纽约湾、美国旧金山湾区的四大湾区之一对标,因此,这就变成是以世界水平为目标同时是瞄准国家战略来考量。

在这种背景之下,广东的灵长类实验动物资源优势以及在行业中的地位优势必须靠创新发展。广东应积极响应大湾区国际创新建设的号角来发力,应该尽快在广州建设一个以食蟹猴为主要对象的大动物模型研究中心,该研究中心要选择一些基础好、存栏量大、标准化水平高的机构,把资源保存、模型筛选、模型创新研究以及应用服务相结合起来,实现从繁殖、饲养、研究、创新、应用、服务的一体化大平台。这是目前整个灵长类实验动物行业里面要做的一件大事,大动物模型研究中心的建成可以彰显整个大湾区乃至世界的水平和要求。

中国的“脑科学计划”也已经作为重大科技项目被列入“十三五”规划,灵长类实验动物的不可替代性在“脑科学计划”中就突显出来了,灵长类实验动物在思维、认知、行为、生殖等方面都是不可或缺的,小鼠有性周期但是没有月经,灵长类实验动物有月经周期,而且月经周期是跟人很接近,所以在生殖上是不可替代的。在眼科学上,灵长类实验动物的眼睛是所有动物中跟人最接近的,耳朵也是,更不用说在语言、思维方面的不可替代性。另外,在基础研究上,任何动物的胚胎发育都不如灵长类实验动物跟人的相似度高;再有,在新药创制的评价方面,用灵长实验动物的实验数据就很容易外推到人,当药物应用到人类时出现的不安全性或者无效性概率就会更低。

因此,大动物模型研究中心的建立是一个技术高地、也是一个人才高地,不再是单纯的养殖、饲养管理,而是一系列创新的焦点和平台,也作为国家基础科学研究的支撑平台,吸引国际上最先进的研究团队加入。同时,他是一个服务枢纽,通过灵长类实验资源、技术、人才以及创新成果服务,形成粤港澳大湾区国际创新中心里面的重要的一个支撑点和亮点,也是世界对我们中国灵长类实验动物资源开发、创新和应用的一个聚焦点。

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