美国临床肿瘤学会年会上多数人在打酱油

　　美国临床肿瘤学会年会（American Society of Clinical Oncology's annual meeting，ASCO）可以说是制药公司每年最关注的会议之一，许多公司都会发表新的临床试验结果，有些成为令人瞩目的焦点，有些则因为临床试验结果不尽人意而前景黯淡，总而言之是几家欢喜几家愁。
　　
　　回顾一下本届 ASCO 的一些主要事件。
　　
　　1. 精准医疗
　　
　　精准医疗是现在肿瘤治疗的主旋律，无选择性的化疗正在被靶向疗法、免疫疗法赶出市场。今年精准疗法的最大赢家是 LOXO。继去年 TRK 抑制剂 Larotrectinib (曾用名 LOXO-101)在多种 TRK 变异实体肿瘤产生高应答率后，今年 LOXO 又推出另一个潜在泛组织 RET 抑制剂 LOXO-292，该产品在 RET 融合患者早期临床产生 77% 应答率。LOXO 尚无上市药物市值已达 60 亿美元，虽然 Larotrectinib 已经递交 NDA。同样开发 RET 抑制剂的 Blueprint 因主打产品疗效略逊一筹而股票有小幅下降。
　　
　　默沙东的 Keytruda 是第一个泛组织抗癌药，RET、TRK 抑制剂也可能成为不受组织限制的抗癌药。但仅凭借基因变异给药并非对所有机理都适用，组织微环境对药物是否能产生疗效还是非常重要的。今年最大失望应该是 NCI 的 NCI-MATCH 试验早期结果。几年前 NCI 开始这个不分组织、只按变异基因治疗的试验，共招募 34 种基因变异肿瘤患者、每组招募 35 人（个别变异基因招募人数多于这个数字）。今年 ASCO 公布的早期数据令人失望，其中 PIK3A 组应答率为 0%、FGFR 组为 5%、HER2 组为 8%。
　　
　　2. 免疫疗法
　　
　　今年 IO 的最大赢家无疑是默沙东，其 PD- 1 抗体 Keytruda 在肺癌的一线治疗地位进一步得到巩固。与化疗组合似乎优于罗氏的 Tecentriq 三药组合，而施贵宝的 Nipi 组合因为有 TMB 测试负担不为专家看好，另外这个分层方法也不是最初试验设计。但是 Keytruda 单方的 KN042 试验有个不利细节，今年默沙东公布顶层数据时说 K 药在 PD-L1>1% 以上人群击败化疗，令业界认为 K 药可能不需化疗用于多数一线肺癌患者。但本届年会公布的详细数据显示这个胜利完全是由 PD-L1>50% 患者驱动，而这个疗效早就广为人知。
　　
　　今年 IO 最大的失败者当属 Nektar。昨天公布的 PIVOT 试验第二波病人应答率低于第一波患者，今天 NKTR 股票下滑 42%。NKTR 认为这些后来患者还没有足够时间应答，但第一波应答患者多数在第一次病理扫描就已经发生，所以发生奇迹的可能性不大。但我认为今天股市反应有些过激，当然 ASCO 前 NKTR 估值也有些离谱。PIVOT 试验两波病人数目很小，波动正常。我认为这两波病人的应答率都无法准确预测 OS 优势，其它因素如肿瘤从冷变热（53% 患者从 PD-L1 阴性变成阳性）也需要考虑。ASCO 前 NKTR214 不值 100 亿美元，昨天的数据也没有令 Opdivo/NKTR214 组合三期临床成功率下降 40%。
　　
　　ASCO 之前已经知道失败的 IDOi、ICOS 激动剂比以前想象的还糟糕，Epac 与对照生存曲线几乎完全重合。Jounce 继摘要发表时下滑 30% 后今天又下滑 33%。CAR- T 没有去年惹人注目，基本达到投资者预期。CD47 抗体在血液肿瘤产生 40% 左右应答，令人看到一线希望。
　　
　　3. 传统疗法
　　
　　今年一个重要结果是 TAYLORx 试验。70% 低风险 HER 阴性、HR 阳性早期乳腺癌患者手术后使用化疗与不使用化疗进展风险一致，这可能令大量乳腺癌患者免遭化疗之苦。过度治疗是肿瘤治疗的一个大问题，不仅令患者承受不必要副作用、也增加患者和支付部门经济负担。
　　
　　另一个重要试验结果是四药组合 Folfirinox 在早期胰腺癌手术后作为维持疗法显著优于吉西他滨，三年进展率分别为 40% 和 20%，中值生存期分别为 54.4 和 35 个月。另一个胰腺癌进展是 Fibrogen 的 CTGF 抗体 Pamrevlumab，该药物在未转移晚期胰腺癌与标准疗法组合显著增加可手术病人比例、而可手术患者生存期显著高于无法手术患者（40 对 18.6 个月）
　　
　　说多数人在打酱油并不是说多数科学家没有能力、或不努力，而是肿瘤太复杂。和多数马拉松选手虽然都是长跑高手、但受体能限制没人能在 2 小时内跑完全程类似，我们的认知能力也是有极限的。现在对肿瘤甚至正常组织的理解都存在大量空白，预测临床试验结果的早期测试更是吊儿郎当。PD-1、CAR- T 式的突破不可能每年都有，但无论投资者还是科学家的热情依然高涨，征服多数肿瘤是迟早的事。